- “望聞問(wèn)切”新視角——“氣味診療”技術(shù)
- 發(fā)布日期：2021-08-27 瀏覽次數(shù)：1123
——文章轉(zhuǎn)自“中外香精香料第一資訊”微信公眾號(hào)
“聞”字在中文中有兩層含義，一種是“聽(tīng)”，一種是“嗅”。傳統(tǒng)中醫(yī)所講的“望聞問(wèn)切”中的“聞”是指“聽(tīng)聲音，聞氣息”。但傳統(tǒng)中醫(yī)的“聞氣息”所用的僅僅是大夫的鼻子，“聞”到的僅僅是能達(dá)到人類(lèi)鼻腔嗅覺(jué)閾值的氣味，具有一定的局限性。如今科技的進(jìn)步，帶動(dòng)更多高準(zhǔn)確度的儀器誕生，也將“聞”拓展到一個(gè)更加廣泛及精確的領(lǐng)域，“氣味診療”技術(shù)由此產(chǎn)生。
一．研究背景
《健康時(shí)報(bào)》曾經(jīng)報(bào)道過(guò)這樣一個(gè)事件，一位英國(guó)女性養(yǎng)了一條狗，但是有段時(shí)間內(nèi)，這為女士注意到她的狗總是嗅她的前胸，并不斷觸碰其乳房，這引發(fā)了她的警覺(jué)，經(jīng)醫(yī)院檢查后，竟發(fā)現(xiàn)她患上了乳腺癌[1]。這一事件引起許多專(zhuān)家的注意，眾所周知，狗的嗅覺(jué)極為靈敏，能夠聞到人所聞不到的氣味（人類(lèi)有約500 萬(wàn)個(gè)氣味受體，而狗卻有超過(guò) 3 億個(gè)氣味受體）。
而人體有許多疾病，尤其是一些在發(fā)病前期無(wú)痛無(wú)癢的疾病，例如癌癥，其主要癥狀通常在病情惡化、進(jìn)入中晚期后才會(huì)出現(xiàn)。如果我們能夠開(kāi)發(fā)出一種類(lèi)似于“狗鼻子”的東西進(jìn)行“氣味診療”，能夠在人體許多疾病被發(fā)覺(jué)前就能夠“聞到疾病的味道”，使患者提前有所治療，從而增大患者被治愈的可能性，延長(zhǎng)壽命。
疾病還會(huì)有味道？看似頗為不可思議，但實(shí)際是可行的。這位英國(guó)女性的醫(yī)師分析，可能是她得了乳腺癌后出現(xiàn)了乳頭溢液，嗅覺(jué)敏銳的狗聞到了這個(gè)味道。其實(shí)，當(dāng)疾病影響人體細(xì)胞代謝時(shí)，大量外泄揮發(fā)性化學(xué)物質(zhì)可能會(huì)進(jìn)入到呼吸氣體、尿液和汗液中。
古埃及就常有醫(yī)生通過(guò)聞味道來(lái)辨別疾病，可見(jiàn)，味道在身體健康提示方面有一定的作用。除此之外，公交車(chē)上，坐在老人身邊，有些人表示會(huì)聞到一股氣味。走進(jìn)老人的房間，也會(huì)有種格外的味道……你是否注意過(guò)，父母年齡大了之后，身上的味道也變重了呢?這種格外的氣味，就是大家常說(shuō)的老人味。
美國(guó)莫內(nèi)爾化學(xué)感覺(jué)研究中心和瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院研究人員曾對(duì) 20 歲至 30 歲的青年組、45 歲至55 歲的中年組和 75 歲至 95 歲的老年組進(jìn)行測(cè)試，最后發(fā)現(xiàn)——老人確有特殊體味！日本研究人員甚至專(zhuān)門(mén)創(chuàng)造了一個(gè)詞來(lái)形容老人身上的這種特殊氣味，叫做“加齡臭”[2]。那老人身上的氣味從何而來(lái)呢？據(jù)中新社報(bào)道，日本一家研究機(jī)構(gòu)歷時(shí) 7 年的調(diào)查研究揭示，老人味出現(xiàn)的罪魁禍?zhǔn)自谟谝环N叫做“雙乙酰”的物質(zhì)，這種物質(zhì)往往在人們 30、40 歲的時(shí)候達(dá)到較高值。而 2001 年日本皮膚科專(zhuān)家的一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，從 40 歲左右，人們的身體氣味開(kāi)始含有較高濃度的“2-壬烯醛”，它的分泌量會(huì)隨著衰老而增加。而這兩種物質(zhì)都有“特殊氣味”。近期的實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，當(dāng)人生病后會(huì)散發(fā)糟糕的氣味[3]。
瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學(xué)院的馬特斯·奧爾森領(lǐng)導(dǎo)的研究小組給 8 位健康的志愿者穿上緊身棉質(zhì) T 恤，給一半的人注射安慰劑，給另一半人注射一種可讓他們產(chǎn)生類(lèi)似輕微感冒反應(yīng)的藥劑。一個(gè)月后，志愿者們又回到實(shí)驗(yàn)室，注射另一種上次沒(méi)有注射的藥劑。然后，所有的 T 恤被收回放入稀釋彎嘴瓶。另一隊(duì)志愿者在聞過(guò) T 恤的氣味后根據(jù)氣味的強(qiáng)度、是否好聞、健康程度打分。奧爾森說(shuō)：“結(jié)果顯示，那些被注射了導(dǎo)致感冒癥狀藥物的志愿者所穿著的 T 恤味道被認(rèn)為最難聞。”這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果發(fā)表在《心理科學(xué)》雜志上。奧爾森承認(rèn)，該實(shí)驗(yàn)的范圍確實(shí)很小，但他相信，病人會(huì)釋放化學(xué)“信號(hào)”，警告他人感染的危險(xiǎn)，或者用這種方式告訴別人他們需要幫助。倫敦衛(wèi)生學(xué)和熱帶醫(yī)學(xué)院的瓦爾·科蒂斯同樣認(rèn)為糟糕的氣味存在其必然原因。“大腦的惡心反應(yīng)機(jī)制經(jīng)過(guò)千萬(wàn)年的進(jìn)化，可幫助我們遠(yuǎn)離會(huì)讓我們生病的東西。”在馬特斯·奧爾森看來(lái)，他的 T 恤實(shí)驗(yàn)的最大價(jià)值，是證明了人類(lèi)可以在疾病初期聞到異味——根本不必等到病人病情惡化，聞起來(lái)像肉鋪或生魚(yú)的味道。這些真實(shí)存在的案例告訴我們，通過(guò)“聞”來(lái)診斷一些疾病的確有可能。現(xiàn)如今，人們的確已經(jīng)對(duì)“疾病的氣味”有所研究，并取得了一定的成果，但是，在開(kāi)發(fā)靈敏度更高的“氣味傳感器”方面，依然有待提高。本方案便是通過(guò)分析一些疾病的“氣味”，構(gòu)想用于“氣味診療”的電子鼻，開(kāi)發(fā)高靈敏度氣味傳感器。
二．研究現(xiàn)狀
美國(guó)費(fèi)城莫耐爾化學(xué)感官中心研究人員普林悌(George Preti)研究中公布了一些疾病可能帶有的氣味[4]，具體如下表：
在莫桑比克和坦桑尼亞，慈善組織 Apopo 訓(xùn)練老鼠，用于檢測(cè)肺結(jié)核。結(jié)核病菌通常用顯微鏡檢測(cè)，但在這些非洲國(guó)家，由于設(shè)備落后，導(dǎo)致一半多的染病樣本無(wú)法被識(shí)別。老鼠充當(dāng)?shù)诙䲢l防線(xiàn)，對(duì)初檢呈陰性的樣本進(jìn)行再次檢查。迄今為止，老鼠已檢測(cè)出 5000 例肺結(jié)核病例[5]。
在賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)工作犬中心，一些工作犬正在接受識(shí)別卵巢癌的訓(xùn)練。費(fèi)城莫奈爾化學(xué)感應(yīng)中心的喬治·普雷蒂正和賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)工作犬中心合作。他說(shuō)，這些狗的精確度可達(dá)到 90%。然而，這并不意味著訓(xùn)練結(jié)束后，它們會(huì)在醫(yī)院的腫瘤科工作。這些工作犬將幫助普雷蒂識(shí)別卵巢癌的“標(biāo)志性氣味”。他說(shuō)，“它們類(lèi)似 4 條腿的生物測(cè)試工具”[2]。
一旦卵巢癌的標(biāo)志氣味或氣味特征得以確定，普雷蒂的同事查理·約翰遜將根據(jù)它給“電子鼻”的感應(yīng)器編寫(xiě)識(shí)別程序。約翰遜的電子鼻用幾百個(gè)碳納米管模擬人類(lèi)鼻子的氣味受體，每根納米管都連接 DNA 片段，這些 DNA 片段可將空氣中混合的化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為電子信號(hào)。但狗并非唯一可以發(fā)現(xiàn)癌癥的動(dòng)物。顯然，果蠅有著同樣的能力。
《自然》雜志上刊登的一篇論文顯示，腫瘤樣本散發(fā)的氣味可促使果蠅的觸角形成獨(dú)特的陣列。德國(guó)康斯坦茨大學(xué)的馬丁·施特勞赫打算識(shí)別到底是哪些果蠅觸角的受體對(duì)腫瘤氣味做出了反應(yīng)。之后，他希望在培養(yǎng)皿中培育觸角用于制造電子鼻。他說(shuō)：“生物感應(yīng)器經(jīng)過(guò)了自然選擇的優(yōu)化——它們性能優(yōu)越。”[3]
三．研究方法
本文所涉及的技術(shù)將從如下幾個(gè)方面進(jìn)行研究：
1.樣本采集
研究發(fā)現(xiàn)，人體各類(lèi)疾病的氣味產(chǎn)生原理及部位各不同，所以對(duì)樣本的氣味分析時(shí)，我們要采集患病者多個(gè)身體部位以及分泌物的氣味成分，并與健康人群相同部位及分泌物的氣味進(jìn)行對(duì)比分析，找出疾病特征氣味物質(zhì)（可以稱(chēng)之為“疾病氣味的指紋物質(zhì)”），建立數(shù)據(jù)庫(kù)[6]。在氣味分析中，我們常采用的是頂空-固相微萃取技術(shù)來(lái)收集氣味物質(zhì)。在采集病者氣味成分時(shí)，也可以參照這個(gè)技術(shù)。頂空-固相微萃取技術(shù)通常采用進(jìn)樣針在一定條件、一定溫度下對(duì)固體、液體、氣體等進(jìn)行萃取吸附，然后在氣相色譜分析儀上進(jìn)行脫附注射。其裝置類(lèi)似于一支氣相色譜的微量進(jìn)樣器，萃取頭是在一根石英纖維上涂上固相微萃取涂層，外套細(xì)不銹鋼管以保護(hù)石英纖維不被折斷，纖維頭可在鋼管內(nèi)伸縮。將纖維頭浸入頂空氣體中一段時(shí)間，同時(shí)加熱溶液以加速兩相間達(dá)到平衡的速度，待平衡后將纖維頭取出插入氣相色譜汽化室，熱解吸涂層上吸附的物質(zhì)。被萃取物在汽化室內(nèi)解吸后，靠流動(dòng)相將其導(dǎo)入色譜柱，完成提取、分離、濃縮的全過(guò)程。該技術(shù)的設(shè)備及原理圖如下圖所示：
收集患者分泌物的氣體物質(zhì)，可直接對(duì)患者分泌物進(jìn)行固相微萃取。收集患者汗液及體味的氣體物質(zhì)，可讓患者穿上易吸味材質(zhì)的衣物，如純棉衣物，一段時(shí)間后，剪下緊貼相應(yīng)氣味或汗液分泌部位的衣物布料，進(jìn)行微萃取。收集患者口腔或鼻子呼出的氣體物質(zhì)，可讓患者將氣體呼出到某一封閉容器中，然后直接進(jìn)行采集。除此之外，每一個(gè)樣品都要在同樣的條件下，從健康人身體同一部位或同一分泌物取樣作為平行樣。
2.樣本分析
香精香料領(lǐng)域?qū)馕斗治鐾ǔＪ褂玫膬x器是氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（gas chromatograph mass spectroscopy，簡(jiǎn)稱(chēng) GC-MS）。GC-MS 是一種對(duì)氣體物質(zhì)成分定性分析的裝置，它先通過(guò)氣相色譜儀對(duì)氣體中的各成分進(jìn)行分離后，依次排出進(jìn)入質(zhì)譜儀，用質(zhì)譜儀對(duì)各成分的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，判別氣體各成分的種類(lèi)，歸納出其中共有的成分，即作為疾病特征氣味物質(zhì)。在本實(shí)驗(yàn)方案中，可以將 GC-MS作為分析疾病氣味成分的輔助設(shè)備，通過(guò) GC-MS 分析出的疾病特征氣味物質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)，輸入電子鼻的氣味傳感器中，從而識(shí)別疾病。目前，目前已經(jīng)研究出的疾病的特征氣味物質(zhì)的相關(guān)分析結(jié)果如下[7]：
（1）異戊酸血癥
這種疾病是由于異纈氨酸脫氫酶的缺乏引起的，它與亮氨酸代謝有關(guān)。由于紊亂，異戊酸在組織中積累，導(dǎo)致嚴(yán)重的酮酸癥。異戊酸血癥患者在體液和尿液中有高含量的異戊酸，其特征是汗液的獨(dú)特氣味。
（2）楓糖尿病
這是一種由于一種酸脫氫酶復(fù)合物缺乏而引起的常染色體隱形遺傳疾病，它會(huì)導(dǎo)致分枝鏈氨基酸的積累，如組織和體液中的亮氨酸。受染個(gè)體的體味和尿臭氣味類(lèi)似楓糖漿。
（3）苯丙酮尿癥
這種疾病是由苯丙氨酸氫化酶基因編碼的隱形突變引起的。這種酶在肝組織中表達(dá)，它將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為絡(luò)氨酸，由于酶的缺失，苯丙氨酸被輸送到苯丙酮酸和苯乙酸中，這些物質(zhì)在汗水和尿液中排出，產(chǎn)生一種類(lèi)似于汗?jié)裎兜拿刮丁?/span>
（4）三甲基胺尿癥
這種失調(diào)的特征是一種含有一氧化二氮的物質(zhì)的缺乏，它將三甲胺轉(zhuǎn)化為三甲胺 N-氧化物。三甲胺是由含膽堿豐富的食物的腸道細(xì)菌產(chǎn)生的，比如雞蛋或豆類(lèi)。大部分有氣味的三甲胺會(huì)在肝組織轉(zhuǎn)化為無(wú)味物質(zhì)，然而，在三甲基胺尿癥的患者中，三甲胺從他們的呼吸、汗水和尿液中散發(fā)出類(lèi)似于腐爛的魚(yú)的氣味。
（5）糖尿病
糖尿病是代謝紊亂的一個(gè)典型例子，它的病因設(shè)計(jì)基因和環(huán)境（如：飲食習(xí)慣）。糖尿病的特點(diǎn)是胰島素分泌不足，缺乏胰島素會(huì)導(dǎo)致酮類(lèi)的增加，包括血液中的丙酮。因此，糖尿病患者的呼吸中會(huì)含有丙酮，散發(fā)出一種特殊的芳香氣味。
（6）腫瘤
腫瘤的特征是細(xì)胞生長(zhǎng)異常，主要是由于基因突變（或遺傳因素）對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的控制。受影響的細(xì)胞可以表現(xiàn)出特定的代謝變化，導(dǎo)致獨(dú)特的揮發(fā)性分子的產(chǎn)生。最近的研究表明，肺癌患者呼出的氣體中，含有包括烷烴、烷烴衍生物和苯衍生物；乳腺癌患者呼出的氣體中含有 2-丙酚庚醛，以及異丙酸異丙酯。
除此之外，仍有大量潛伏期較長(zhǎng)的疾病的氣味物質(zhì)有待分析研究，一旦研究成功，便可避免許多疾病對(duì)生命造成威脅，延長(zhǎng)壽命。
3.氣味診斷電子鼻設(shè)計(jì)原理
通過(guò)樣本采集及分析后，將整理出的疾病特征氣味物質(zhì)成分的數(shù)據(jù)輸入到電子鼻工作芯片中，然后可用電子鼻直接對(duì)疑似患者進(jìn)行檢測(cè)。具體操作是，用電子鼻在疑似患者的身體氣味發(fā)散部位或分泌物樣品上方收集氣體物質(zhì)，然后疾病氣味分子自動(dòng)穿過(guò)電子鼻中的高分子膜，在電極中被轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，并與電子鼻芯片中的數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)，最后輸出檢測(cè)結(jié)果。具體工作原理如下圖所示：
四．研究前景
目前仍有很多人類(lèi)常見(jiàn)疾病的主要?dú)馕冻煞钟写芯俊４送猓_(kāi)發(fā)高靈敏度的電子傳感器，搜集大量數(shù)據(jù)，也將是我們需要攻克的難題。華中科技大學(xué)在中國(guó)傳感器領(lǐng)域有著很好的成就，而我們上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)的香料香精技術(shù)與工程學(xué)院是我國(guó)唯一一個(gè)對(duì)氣味物質(zhì)有專(zhuān)業(yè)化研究的學(xué)院，本應(yīng)用可以和華科大合作研究，發(fā)揮各自?xún)?yōu)勢(shì)，開(kāi)發(fā)出更高靈敏度及準(zhǔn)確度的“氣味診療電子鼻”。
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